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Donnant la réplique à Jeff Bridges dans le western Wild Bill (1995), Christina Applegate figure au casting de la comédie fantastique Mars attacks ! (1996) et du drame Nowhere (1997) de Gregg Araki. Partenaire de charme dans le film d'action Big hit de Kirk Wong, elle ne laisse pas indifférents Christian Clavier et Jean Reno dans la comédie Les Visiteurs en Amérique (2001) et incarne une croqueuse d'hommes aux côtés de Cameron Diaz et de Selma Blair dans Allumeuses ! (2002) de Roger Kumble.
En 2003, Christina Applegate "s'envoie en l'air" avec Gwyneth Paltrow et Kelly Preston dans la comédie romantique Hôtesse à tout prix de Bruno Barreto.
Actuellement dans la série Netflix Dead to me avec Linda Cardellini.
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