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Découverte à 15 ans par la prestigieuse agence Elite, elle quitte sa Floride natale pour New York. Cependant, se sentant trop jeune pour affronter seule une telle carrière, elle retourne en Floride où elle poursuit sa carrière de mannequin photo, sa petite taille – 1m65 lui empêchant de défiler sur les podiums. Sur les conseils de sa tante, elle-même actrice, elle s’inscrit à des cours de théâtre.
Carla Gugino fait ses premiers pas d’actrice à la télévision, dans des séries devenues cultes : Madame est servie, Code Quantum, Alf,… En 1989, elle entre dans le petit monde fermé du cinéma, avec le film Troop Berverly Hills. Les rôles plus ou moins importants se succèdent par la suite, ainsi que les séries télé (Spin city, Chicago Hope,…).
1998 est pour Carla l’année de la révélation : son rôle dans Snake eyes (Brian De Palma) puis dans Judas Kiss lui confèrent le statut d’actrice à part entière, et lui ouvrent les portes de productions plus importantes. Ainsi, elle a tourné dans les trois volets du succès commercial Spy kids, et a donné la réplique à Jet Li dans The One (2001).
